胰島素抵抗的主要原因是脂肪代謝異常、脂肪異常分布、過(guò)度堆積。肥胖引起胰島素抵抗的機(jī)制與脂肪細(xì)胞來(lái)源的激素和細(xì)胞因子，如游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、瘦素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制因子等增多，以及脂聯(lián)素不足有關(guān)。這些脂肪細(xì)胞因子的分泌變化，不單影響以脂肪形式進(jìn)行的能量?jī)?chǔ)存及釋放，還涉及組織對(duì)胰島素的敏感性、低度炎癥反應(yīng)及血液凝溶異常。
中心性肥胖更傾向于導(dǎo)致胰島素抵抗，因?yàn)閮?nèi)臟脂肪代謝活躍，轉(zhuǎn)換率高，內(nèi)臟脂肪對(duì)胰島素抑制脂肪分解的作用相對(duì)抵抗，而β-3受體與兒茶酚胺的親和力高，對(duì)脂的代謝作用敏感，因而內(nèi)臟脂肪在基礎(chǔ)狀態(tài)和腎上腺激素能激發(fā)以后，有更高的脂肪分解率，所釋放的游離脂肪酸大量進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)，到達(dá)肝臟和其他的外周組織，使這些非脂肪組織，出現(xiàn)三酰甘油沉積，導(dǎo)致代謝變化及胰島素敏感性降低。
