單皰病毒性腦炎患者和健康帶毒者是主要傳染源,主要通過密切接觸與性接觸傳播,也可通過飛沫傳播。
單純皰疹病毒,首先是在口腔、呼吸道和生殖器引起原發感染,機體迅速產生特異性免疫力而康復,但不能徹底消除病毒。病毒以潛伏狀態長期存在體內而不引起臨床癥狀,神經節中的神經細胞是病毒潛伏的主要場所,HFV-1主要潛伏在三叉神經節,HFV-2潛伏在骶神經節。
當人體受到各種非特異性刺激時機體免疫力下降,潛伏的病毒再度復活,經三叉神經軸突進入腦內引起顱內感染。成人超過三分之二的HFV-1腦炎是由再活化感染而引起,其余是由原發感染引起,而HFV-2則大多數由原發感染。