局灶節段性腎小球硬化的免疫病理可見IgM、c3、CIq呈不規則顆粒狀、團塊狀或結節狀,在節段硬化的腎小球毛細血管袢沉積,少見IgG沉積,未硬化的腎小球通常陰性,或在系膜區見IgM、c3沉積,偶爾在節段血管袢沉積。腎小球足細胞和腎小管上皮細胞胞漿則非特異性免疫球蛋白或補體陽性。
電鏡下可見腎小球上皮細胞呈廣泛的足突融合,該病變不僅見于光鏡下有節段硬化的腎小球,也見于基本正常的腎小球。此外可見系膜基質增多,系膜區、系膜旁區偶爾內皮下可見細顆粒狀電子致密物沉積,腎小球節段硬化處GBM扭曲、增厚,毛細血管袢閉鎖、塌陷,有時節段袢分層,病變后期,硬化處無細胞結構,進展為非特異性瘢痕并與囊壁粘連。