克萊恩-萊文綜合癥的鑒別診斷,嗜睡于發作的反復出現和消失,可能激發于第三腦室腫瘤,因為腦室、腦積液階段梗阻,導致頭痛、嘔吐、視物模糊和陣發性警覺損害,腦炎、肝性腦病、多發性硬化、頭顱損傷、卟啉病、萊姆病,基底部的偏頭痛和一些復雜部分性的癲癇狀態,有時候也可能會出現類似的克萊恩-萊文綜合征的癥狀。
精神疾病,比如說抑郁、雙向障礙和季節性情感障礙中,也有反復嗜睡發作的報告。這些疾病發作,很少像克萊恩-萊文綜合癥那樣突然出現或者是消失,而且發作間期也會多少有一些癥狀。
其他應該鑒別診斷的疾病,包括藥物或者是物質引起的過度嗜睡,發作性睡病、睡眠不足,但是這些疾病每天都會出現過度嗜睡,沒有反復周期性發作的特點,這就是相關的鑒別要點。